近日，大连理工大学化学学院陶胜洋、金云鹤团队在英国皇家化学会旗舰期刊、中科院一区Top期刊Chemical Science 发表题为 “Microscale High-Throughput Screening-Assisted Discovery of a Photo/Copper Dual Catalytic System for Benzylic C(sp2)–C(sp3) Suzuki–Miyaura Coupling: Data Mining and Mechanistic Insights” 的研究论文。
该工作将微尺度自动化高通量实验、光/铜双催化、量子化学计算与数据驱动分析相结合，构建了一种温和的苄基 C(sp2)–C(sp3) Suzuki–Miyaura 偶联体系，并通过 2,880 组反应条件的系统筛选和定量建模，对影响反应性能的关键因素进行了分析，为复杂多组分催化体系的快速发现与规律解析提供了新的研究思路。
图1 光/铜双催化体系用于铃木-宫浦碳(sp2)-碳(sp3)交叉偶联反应（论文图Scheme 1）
研究背景
碳—碳键构筑是有机合成中的核心转化之一。Suzuki–Miyaura 偶联因有机硼试剂稳定、易得以及良好的官能团兼容性，被广泛应用于药物、功能材料和精细化学品合成。相较于已经高度成熟的 C(sp2)–C(sp2) Suzuki–Miyaura 偶联，涉及烷基片段的 C(sp2)–C(sp3) 键构筑仍面临较大挑战。传统体系往往需要贵金属催化剂、较高反应温度、强碱或特殊有机硼试剂，同时烷基底物还可能发生β-氢消除、异构化等副反应。
光氧化还原催化能够通过单电子转移过程产生高活性自由基中间体，为在温和条件下实现 C(sp2)–C(sp3) 键构筑提供了新的途径。然而，光催化剂、铜盐、配体、碱和溶剂等多个变量之间存在复杂的相互作用，仅依靠传统“单因素逐一优化”的实验方式，很难快速覆盖庞大的反应参数空间，也不利于从大量实验结果中进一步提取具有普适意义的化学规律。
针对这一问题，研究团队尝试将自动化高通量实验技术与数据驱动分析方法引入光/铜双催化体系的开发之中。
微尺度高通量实验快速锁定最优催化体系
研究团队首先选取抗肿瘤药物 Entrectinib（恩曲替尼）关键中间体的合成作为模型反应，对光催化剂、铜催化剂、配体、碱、溶剂等关键反应因素进行了系统研究。在初步条件探索的基础上，团队利用自主搭建的自动化高通量反应平台，对包括 6种铜盐、12种配体、8种碱和5种溶剂在内的多维参数空间进行组合筛选，共获得 2,880组反应数据。液体试剂通过自动移液平台加入，难溶无机碱则通过自动称量系统进行固体分装，从而实现微尺度条件下大量反应的高效、平行和标准化操作。
图2 光/铜双催化体系用于铃木-宫浦碳(sp2)-碳(sp3)交叉偶联反应（论文图fig. 1）
通过对高通量实验结果进行可视化分析，研究人员发现，含氮配体体系整体表现优于所考察的含磷配体体系，其中 dtbbpy（L7）表现尤为突出。同时，乙腈和 Cs2CO3 在多数条件下表现出良好的反应适配性。
最终，团队确定了由 CuBr、4CzIPN、dtbbpy（L7）、Cs2CO3和MeCN组成的光/铜双催化体系，在空气气氛和室温条件下，以365 nm光照射即可实现目标反应，最高 HPLC 产率达到 96%。与依赖贵金属光催化剂的部分已报道体系相比，该反应采用铜盐和有机光催化剂，在温和条件下即可完成偶联，体现出良好的操作便利性。
从“看趋势”到“验证趋势”：数据驱动分析反应描述符
获得2,880组高通量数据后，研究团队进一步关注一个问题：从反应热图中观察到的化学趋势，是否真正具有可重复的预测能力？
针对铜催化剂和配体对反应结果的显著影响，团队通过量子化学计算考察了 Cu–配体配位距离 (d)。实验数据中，高产率反应在部分较短的Cu–配体距离区域呈现明显聚集现象，由此将其作为一个具有化学意义的候选描述符进一步研究。与此同时，针对碱和溶剂产生的明显影响，团队计算了不同溶剂—碱组合下碱活化芳基硼酸盐形成过程的自由能差 (∆Gtrans)，并将其作为另一个候选描述符。
图3 候选反应描述符的定量数据驱动评估（论文图fig. 3）
随后，团队利用机器学习和多种交叉验证方式对上述描述符进行了定量评价。结果显示，Cu–配体配位距离能够在部分模型和验证方案中提供适度的额外预测信息，但这种预测增益具有模型和验证方式依赖性，并不能被视为决定反应产率的单一因素。相比之下，(∆Gtrans) 在当前数据集中并未表现出稳定的额外预测贡献。
这一结果也体现了数据驱动研究的重要价值：化学上直观或可视化上明显的趋势，并不必然等同于稳定、可重复的预测关系。 将高通量实验与定量模型相结合，可以帮助研究人员更加客观地判断哪些参数真正携带可预测信息，为复杂催化体系的理性分析提供依据。
良好的底物适用性及克级合成潜力
在最优反应条件下，研究团队进一步考察了苄基卤化物和芳基硼酸的底物适用范围。
该体系对多种烷基、烷氧基、卤素、氰基、羰基以及稠环和杂环结构具有兼容性，并能够适用于三芳胺、酰胺、砜基和苯并呋喃等结构单元。研究中共展示了 44个反应实例，多个目标产物获得良好至优异的收率。
图4 部分底物拓展（论文图Scheme 3 + Scheme 4）
值得注意的是，该体系不仅可以用于模型反应，还能够直接构建抗肿瘤药物Entrectinib 合成相关的关键中间体。在 5 mmol规模下进行放大实验时，目标产物仍以91.0%的分离收率获得，对应产物质量达到 1.12 g，表明该方法在反应规模扩大后仍能保持较高效率。同时，研究结果也明确显示了现阶段体系的适用边界：与苄基溴相比，苄基氯和苄基碘的反应效率有所降低，而非苄位卤代底物活性较低；含游离酚羟基或羧酸的部分底物在标准条件下未得到目标产物。
多维机理实验揭示光/铜协同催化过程
为进一步理解反应过程，研究团队开展了控制实验、自由基捕获、紫外—可见吸收光谱、循环伏安、荧光淬灭以及量子化学计算等多种机理研究。自由基捕获实验支持反应过程中存在苄基自由基中间体；预制备的Cu–L7配合物能够有效催化模型反应，说明其具有催化活性。光谱、电化学及计算结果进一步表明，反应体系中可能涉及 Cu(I)/Cu(II)/Cu(III) 不同价态铜物种以及光诱导单电子转移过程。
图5 机理实验（论文图fig. 3）
基于这些结果，研究团队提出了一个可能的光/铜协同催化循环：光激发的4CzIPN与Cu–L7体系发生电子转移，随后通过一系列单电子转移、自由基参与、高价铜中间体形成、转金属化和还原消除过程完成C(sp2)–C(sp3)键构筑。同时，作者也指出，目前的实验结果支持该自由基参与的Cu(I)/Cu(II)/Cu(III)催化框架，但具体的电子转移顺序和部分有机铜中间体之间的转化过程仍有待进一步研究。
总结与展望
该工作建立了一套面向复杂光/铜双催化反应体系的“自动化高通量实验—计算化学—数据驱动建模—机理验证”研究流程。一方面，研究团队实现了温和条件下苄基 C(sp2)–C(sp3) Suzuki–Miyaura 偶联，为相关二芳基甲烷结构及药物中间体的合成提供了新的方法选择；另一方面，通过对2,880组实验数据进行系统分析，研究进一步展示了高通量实验数据在反应参数评价和候选描述符验证中的价值。与单纯依赖经验观察不同，该工作尝试利用定量模型区分“化学上看似合理的趋势”与“具有稳定预测能力的关系”，为自动化实验与数据科学进一步赋能有机合成和催化反应研究提供了有益探索。
作者及项目支持
该论文于10月22日在线发表于英国皇家化学会旗舰期刊、中科院一区Top期刊Chemical Science。
化学学院博士生李富军、邹昀、笃学书院25级本科生（化学强基）赵鸿歌为论文共同第一作者，金云鹤、陶胜洋为通讯作者。程沛浩、刘书扬、徐一鸣、高佳仪等参与了相关研究工作。
该研究得到国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金以及辽宁省自然科学基金等项目支持。
原文链接：https://doi.org/10.1039/D6SC05841H
